醫藥網(wǎng)12月12日訊CFDA近日發(fā)布的《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》（下稱(chēng)《意見(jiàn)稿》），進(jìn)一步明確了對原輔包不進(jìn)行單獨審評審批的制度。

藥品注冊改革深化

此前，主管部門(mén)曾做出過(guò)對藥用輔料、藥包材不再實(shí)施注冊管理而實(shí)施備案制或關(guān)聯(lián)審評審批的決定，本次意見(jiàn)稿再次對藥用輔料、藥包材管理進(jìn)行調整，并將原料藥納入改革范圍。究其原因包括：藥品注冊法律制度尚未完善充分，原料藥、藥包材為《藥品管理法》規定實(shí)施注冊管理項目，藥用輔料則為國務(wù)院列入行政審批保留項目，改變原輔包管理方式，需要修改相應的法律規定或得到有效授權。同時(shí)原輔包不單獨進(jìn)行審評審批，還涉及食藥監管系統內部和上下管理職能職責的變化，以及藥品制劑生產(chǎn)者和原輔包生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)商之間的法律關(guān)系調整。

"兩辦"《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》提出，各地區各有關(guān)部門(mén)要堅持運用法治思維和法治方式推進(jìn)改革，不斷完善相關(guān)法律法規和制度體系，改革措施涉及法律修改或需要取得相應授權的，按程序提請修改法律或由立法機關(guān)授權后實(shí)施。"兩辦"意見(jiàn)已進(jìn)一步明確藥品、醫械審評審批改革的法制要求。例如，《藥品管理法》將使用未經(jīng)批準生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)制劑的列為假藥，使用未經(jīng)批準生產(chǎn)的藥包材生產(chǎn)藥品的列為劣藥，原料藥、藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)是否仍然實(shí)施《藥品生產(chǎn)許可證》管理等，均需修改《藥品管理法》相關(guān)條款或加以明確。

對相關(guān)方提出新要求

《意見(jiàn)稿》對原輔包生產(chǎn)者、藥品上市許可持有人提出了新的要求。原輔包不單獨進(jìn)行審評審批不等于不審評審批，而是一改之前原輔包的"一批制"為"逐一共同審評審批制"，通過(guò)共同審評審批，將原輔包與具體藥品注冊申請人和品種聯(lián)系進(jìn)行審評審批，不再發(fā)給原輔包生產(chǎn)者批準文號或注冊證。即使是同一制劑品種，可能因注冊申請人工藝或工藝參數的不同，觸發(fā)共同審評審批程序，原輔包生產(chǎn)者備案資料可能成為影響注冊是否成功的直接因素。

推進(jìn)原輔包質(zhì)量標準多樣化

例如，《意見(jiàn)稿》提出對于相同輔料，密度、晶型、粒徑、粘度等質(zhì)控要求不同的，以及包衣輔料等口服固體制劑使用的預混輔料，將在同一登記號下按品種規格分類(lèi)并編號，給藥途徑、生產(chǎn)工藝不同，晶型、粒徑等質(zhì)控要求不同的原料藥，登記號亦不同，有利于藥品上市許可持有人據此研究和形成產(chǎn)品特點(diǎn)。

按此趨勢，《意見(jiàn)稿》施行前已獲準在上市制劑中使用的原輔包生產(chǎn)企業(yè)仍然應當去登記?？梢灶A見(jiàn)，原料藥數據庫、藥用輔料數據庫、藥包材數據庫的內容十分豐富，如何選擇原輔包，需要***知識的儲備。

明確原輔包生產(chǎn)者與藥品上市許可持有人之間的法律關(guān)系

原輔包生產(chǎn)者與藥品上市許可持有人的買(mǎi)賣(mài)合同中，特定的告知義務(wù)成為強制性規定——即藥品上市許可持有人發(fā)現制劑存在與原輔包相關(guān)質(zhì)量問(wèn)題的，應當及時(shí)告知原輔包企業(yè)。原輔包企業(yè)發(fā)現產(chǎn)品存在質(zhì)量問(wèn)題的，應當及時(shí)告知藥品上市許可持有人。對原輔包質(zhì)量的理解，必須突破"質(zhì)量標準"成為***質(zhì)量約定的慣例，轉變成以"質(zhì)量問(wèn)題"為中心的告知和風(fēng)險管理。

要做到風(fēng)險***小化，就得盡可能地告知對方與質(zhì)量問(wèn)題的相關(guān)事宜，告知對方的信息越多，自己的風(fēng)險會(huì )越小，對方責任就越大。

《意見(jiàn)稿》還設立了雙報告機制，即藥品上市許可持有人、原輔包企業(yè)對發(fā)生的問(wèn)題應當采取相應的處理措施，必要時(shí)應當召回上市制劑并報告省級食藥監管部門(mén)。原輔包企業(yè)發(fā)現藥品上市許可持有人存在弄虛作假等行為的，應當報告省級食藥監管部門(mén)。監管防線(xiàn)的設立，一是以登記和審評審批信息作為監管依據，建立原輔包企業(yè)信用檔案，并公開(kāi)對原輔包企業(yè)的檢查、抽驗情況。二是對原輔包企業(yè)監管實(shí)現常態(tài)化，包括對原輔包企業(yè)開(kāi)展日常檢查，或根據在藥品上市許可持有人監督檢查中發(fā)現的問(wèn)題，對原輔包企業(yè)一并進(jìn)行現場(chǎng)檢查。制劑出現質(zhì)量問(wèn)題的，依法追究藥品上市許可持有人責任，原輔包企業(yè)也存在違法行為的，依法處理。凡因違法違規使用原輔包引發(fā)的藥品質(zhì)量問(wèn)題，藥品上市許可持有人應當承擔全部責任。原輔包登記資料存在真實(shí)性問(wèn)題的，食藥監管部門(mén)終止對該制劑及其使用的原輔包的審評審批，并終止該原輔包在上市制劑中的使用，存在違法行為的，依法處理。

《意見(jiàn)稿》體現了過(guò)錯責任的規則原則，即受處罰者必須存在違法違規行為，或者表述為主觀(guān)上存在故意或客觀(guān)上存在過(guò)失。

需要進(jìn)一步明確的方面

藥品上市許可持有人所使用的原輔包可能存在一些特殊情況，如何實(shí)現共同審評審批有待進(jìn)一步明確。

對原料藥實(shí)行注冊管理時(shí)，一些原料藥可能無(wú)批準文號，有批準文號的原料藥不到1800種，實(shí)際生產(chǎn)制劑所使用的原料藥品種數量不止這個(gè)數量。一些有批準文號的原料藥不一定是持有批準文號者生產(chǎn)的。例如早些年受到《反壟斷法》處罰的苯酚一案中，生產(chǎn)者如專(zhuān)為生產(chǎn)苯酚建一個(gè)GMP車(chē)間，按成本核算其價(jià)格并不高，藥用苯酚含量與分析純苯酚含量無(wú)差異，但藥用苯酚價(jià)格遠高于分析純苯酚，藥用苯酚價(jià)格高的原因在于以批準文號優(yōu)勢形成市場(chǎng)壟斷。還有一種可能是購進(jìn)分析純的苯酚進(jìn)行分裝。

類(lèi)似情況在輔料、藥包材行業(yè)中也存在。如無(wú)機酸、無(wú)機鹽、無(wú)機堿等，只可能是大型化工企業(yè)所能生產(chǎn)，原持有批準文號的輔料企業(yè)多數可能為分裝，藥包材生產(chǎn)企業(yè)購進(jìn)原料后多數情況下是進(jìn)行成型、印制等加工，改變內在質(zhì)量的可能性較小。此類(lèi)由藥品上市許可持有人直接對質(zhì)量負責是否成為一種選擇，有待在制度實(shí)施中進(jìn)一步探討。